JACC：LPA KIV-2突变减少了脂蛋白（a）的浓度并减少冠状动脉疾病的发生

很低密度脂蛋白（a）（Lp（a））性状是一个关键谜题。Lp（a）具有多种效炎、效气管粥样愈合和潜在的效高血压的连续性，并与心血管性疾病（CVD）有关，包括冠状气管性疾病（CAD）、心力衰竭、主气管瓣狭窄、周围气管性疾病、当肺炎、心血管性疾病和总死亡率。

在一般而言许多人当中，Lp（a）的沸点呈现出1000倍的沸点适用范围，不同种族之间的当中位沸点相异近10倍，甚至在欧洲内部也有2至3倍的歧异。与其他显示很低度多性状表现型形态的很低密度脂蛋白不同，将近90%的Lp（a）性状由一个性状控制，即编码很低密度脂蛋白（a）（apo（a））的LPA性状。

LPA的性状形态很比较简单，大多的编码序列不能被如前所述的测序或性状已确认技术所授予。LPA有一个很低度重复的形态，由10个很低度同源的kringle IV（KIV）RNA（亚型1至10）、一个kringle VRNA和一个蛋白酶RNA构成。

有趣的是，虽然1个低分子量等位性状有时候足以导致Lp(a)沸点的减小，但具有并不相同等位性状序列合的两个人的Lp(a)沸点依然可以相异200倍。事实上，几乎在每一个同种反式组当中都能见到Lp(a)值更加很低或更加低的个体。这意味着除了KIV微小的性状序列部份，还存在对Lp(a)沸点有很小受到影响的其他表现型性状。

很低达70%的LPA编码序列位于很低性状的kringle IV型（KIV-2）区域内。传统的技术不能踏入该区域内，但可能包涵新功能性状。为此，来自格拉茨附属医院表现型临床研究课题所尝试研究课题新的、更加十分困难的复制比如说KIV-2 4733G>A对Lp（a）和CAD的受到影响，结果发表在JACC杂志上。

研究课题医务人员在GCKD（奥地利慢性肾脏病）研究课题当中（n = 4673）通过等位性状抗体PCR对4733G>A开展了性状已确认，开展了迷你性状测定，确认了改由单核苷酸性状序列，并通过加拿大生物纳（n = 440234）的生存量化来描述其对CAD的受到影响。在1000个性状序列单项当中评估了种族族群的频率。

GCKD当中按核酸状态和反式1分类的Lp（a）沸点

结果表明，4733G>A比如说（38.2%的免疫缺陷频率）在大多数等位性状微小当中被见到。它减低了等位性状的表达，但没有废除蛋白质的导致，使Lp(a)减缓了13.6 mg/dL（95% CI: 12.5-14.7），同时是继小反式之后最强的方差解释主因。

4733G>A和4925G>A（另一个KIV-2复制基因突变）的填充杂合占人口比例的4.6%。与野生型相比，Lp（a）减缓了31.8mg/dL，极其重要的是将四分个数适用范围缩小了9倍（从42.1到4.6mg/dL）。在加拿大生物纳当中，4733G>A分开和与4925G>A的填充杂合使CAD的HR减缓9%（95%CI：7%-11%）和12%（95%CI：7%-16%）。

GCKD当中4733G>A免疫缺陷状态的同种除去1的分布情况

综上，LPA KIV-2区域内的新功能基因突变尽快了Lp(a)的性状和CAD不确认性。即使是有利于但终生的表现型病Lp(a)减缓也时会转化成为显着的CAD不确认性减缓。

参考文献：

Frequent LPA KIV-2 Variants Lower Lipoprotein(a) Concentrations and Protect Against Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2021 Aug, 78 (5) 437–449