今年肆虐全球的新标准型病毒性所掀起的重大事件流感不仅将学术科学家推向了合作开发疫苗和治疗连续性免疫反应的在此以前沿，也在公众中会旋即科普了“疫苗”“免疫反应检验”“中会和连续性免疫反应”等专业名词及其背后蕴含着的基础免疫学知识。作为体液免疫的最主要肽效应分子之一，免疫反应在人体定位和减轻细菌、病毒等病原菌侵染现实生活中会起着最主要功用。
免疫反应作为分泌标准型的免疫球肽（Immunoglobulin， Ig），经B淋巴蛋白分解，是由第二组配对的重链（IgH）和轻链（IgL）经多肽连结包含的Y标准型肽复合。IgH和IgL分别带有可视四区和恒定四区，其中会可视四区特异连续性定位和相辅相成抗原。可视四区的编码器遗传由V(D)J芳基（V(D)J recombination）反应有可能会产生。以IgH残基为例，在人和激素遗传氨基酸中会IgH残基横越数百万碱基对（megabase， Mb），由数百个V、十多个D、多个J遗传电子元件以及大多抑制氨基酸组成。在在此以前体B淋巴蛋白（progenitor B cell， 简称pro-B）愈合现实生活中会，V(D)J芳基反应有可能会通过RAG内切蛋白质催化断裂一个D遗传和一个J 遗传电子元件进而通过非同源重组尾端连结（NHEJ）梯度连结断裂电子元件从而形成DJH下部有机体，接着再经过RAG 和NHEJ催化断裂和连结一个VH遗传到DJH下部有机体上，最终形成一段完整的IgH可视四区编码器遗传VHDJH。V(D)J芳基反应有可能会分解大量可视四区编码器遗传库是包含免疫反应生可逆的最主要分子基础之一。
V(D)J芳基反应有可能会中会数目大多的V、D、J遗传电子元件如何被RAG内切蛋白质定位和切割成从而进行分解十分丰富多彩的可视四区编码器遗传库是一个长期实际上且引人入胜的核心难题。尽管很多学术研究从（表征）遗传学角度阐释了因素V(D)J芳基的多种因素，但是这一芳基现实生活具体是如何暴发的不一定明了。
相较于人们一直推论的基于随机外扩散的芳基现实生活，国际上威尔逊·米切尔医学学术研究小组(HHMI)、哈佛医学院（HMS）和波士顿间医院（BCH）的Frederick W. Alt院士试验中室通过一系列指导工作说明了V(D)J芳基反应有可能会很也许是通过RAG细胞器图像（RAG chromatin scanning）的线连续性化三维继续执行的。该试验中室在此以前期开创连续性地辨认不止RAG带有线连续性化“”（tracking）和切割成遗传氨基酸带有特定方向的off-target氨基酸的活连续性，并且该活连续性范围与的有可能会标准型（convergent）CTCF相辅相成电子元件（CTCF-binding element， CBE）形成的遗传氨基酸内侧构件具体来说（loop domain）相符合。紧接着，该试验中室通过学术研究一类位于激素IgH残基D肌腱VH遗传南岸紧邻的CBE的功能时大幅度重申了有可能基于细胞器内侧做成（loop extrusion）系统设计的RAG细胞器图像的线连续性化三维，该三维并能很好的解释肌腱VH-to-DJH的芳基现实生活以及该现实生活中会CBE的最主要功用。该试验中室随后撰写的另一篇撰写文章通过一系列试验中说明了该三维也很好解释了生理上的删掉连续性D-to-JH芳基难题，并大幅度说明了细胞器内侧做成在该芳基现实生活中会起到最主要功用。然而，有关RAG细胞器图像的指导工作系统设计以及更最主要的大多分隔于Mb以外的更远距V遗传是如何芳基的等难题依然不明了。
2020年7月27日，来自威尔逊·米切尔医学学术研究小组(HHMI)、哈佛医学院（HMS）和波士顿间医院（BCH）的Frederick W. Alt院士以及国立保健学术研究小组（NIH）的Rafael Casellas系主任团队在Nature杂志以Accelerated Article Preview形式在线撰写了题为“CTCF orchestrates long-range cohesin-driven V(D)J recombinational scanning”的学术研究撰写文章（巴钊庆哈佛大学为本文第一创作者任副共同完毕的通讯创作者，娄江贝特哈佛大学为共同完毕一作）。该撰写文章阐释了粘黏肽cohesin酪氨酸的细胞器内侧做成动力IgH残基线连续性迁入从而共享RAG图像的底质，并且阐释了CTCF在该系统设计下抑制更远距VH芳基中会的最主要功用，由此为该领具体来说长期实际上的一个核心难题共享了新的见解。
为了学术研究RAG细胞器图像的动力力难题，学术科学家推论cohesin有可能是一个最主要遗传物质。为了证明此观念，学术研究职员选用了激素永生化的v-Abl pro-B蛋白系。该蛋白系经正向后能长期稳定生存于蛋白周期的G1期，能大量诱导RAG酪氨酸的D-to-JH芳基、少量诱导肌腱而差不多不能诱导更远距的VH-to-DJH芳基。之在此以前在该蛋白系的学术研究属实了其暴发的D-to-JH和肌腱VH-to-DJH正是通过RAG图像酪氨酸的，那么在该蛋白系中会除去cohesin有可能会怎样呢？学术科学家采用激素正向肽分解元（auxin-inducible degron， AID）思路在该蛋白系里紧密结合了cohesin复合质最主要遗传物质Rad21的AID分解经济制度（Rad21-degron），通过掺入auxin快速分解Rad21。紧接着，学术科学家通过ChIP-seq属实了全遗传氨基酸还包括IgH残基cohesin的相辅相成差不多全部变为，而IgH 残基基因表达活连续性以及据信的细胞器互作及V(D)J芳基必须遗传的基因表达或表达之外没有贞着叠加。学术科学家进而通过巴钊庆哈佛大学之在此以前合作开发的3C-HTGTS辨认不止适当的IgH残基上差不多所有的细胞器内侧构件具体来说都变为了，这与之在此以前在其它类标准型蛋白中会的辨认不止一致，即cohesin对于细胞器内侧做成形成内侧构件具体来说是必须的。十分有意思的是，学术科学家大幅度通过深入学术研究Rad21分解在此以前后D-to-JH和肌腱VH-to-DJH的叠加辨认不止，Rad21分解差不多减轻了所有肌腱VH-to-DJH芳基，间歇连续性增大了差不多所有的D-to-JH芳基，除了位于RAG移动连续性富集的V(D)J芳基中会心（recombination center， RC）内部的DQ52电子元件的芳基。之在此以前的学术研究说明了，DQ52由于其东南面RC的所在位置特殊连续性，可以通过外扩散相对于RAG而暴发芳基，因此其芳基不一定实际上依赖cohesin酪氨酸的内侧做成现实生活。
为了更好地探究cohesin不足之处的效应，学术研究在Rad21-degron系统设计里通过CRISPR/Cas9大幅度摇动除了IGCR1电子元件，之在此以前辨认不止IGCR1不足之处后RAG图像提高至IgH肌腱VH周围从而导致肌腱VH特别是VH81X遗传的芳基急剧升高，那么在此基础上不足之处了cohesin有可能会怎样呢？学术科学家辨认不止Rad21分解一直差不多减轻了所有提高了的肌腱VH-to-DJH芳基，同时也间歇连续性增大了差不多所有的D-to-JH芳基，再一次，只有DQ52芳基依然并能暴发。相较应的，Rad21分解同时减轻了IgH残基所有的细胞器内侧构件，还包括由于IGCR1不足之处而导致的相当程度提高了的RC与肌腱VH密切关系的内侧相互功用。这些结果共同完毕说明了cohesin极也许通过其酪氨酸的细胞器内侧做成酪氨酸了RAG图像所继续执行的D-to-JH和肌腱VH-to-DJH芳基现实生活。
除了肌腱VH遗传，数百个更远距VH遗传是如何相对于RAG而暴发更远距离芳基呢？一直以来人们推论更远距VH有可能通过一种IgH固有的“残基收效甚微”（physical locus contraction）现实生活进行芳基。在该三维中会，更远距VH残基以某种不得而知系统设计相对于并耸立RAG富集的芳基中会心从而使得每个VH遗传以随机外扩散的方式相对于RAG而芳基。由于缺乏明确的系统设计支撑，该三维一直东南面假说阶段。本文学术科学家推论相较于该随机外扩散三维，与D和肌腱VH遗传芳基多种各有不同，更远距VH遗传有可能也是通过线连续性RAG细胞器图像现实生活得以相对于RAG而完毕芳基。那么如何证明这一点呢？学术科学家采取了一个大胆的思路。
学术科学家首先进行了大胆猜想：在VH周围，除了数百个VH遗传外还实际上着数目大多的CTCF相辅相成电子元件CBEs；肌腱VH邻近CBE在RAG图像现实生活中会除了并能提高与其邻近的VH对于RAG的accessibility从而提高其芳基技能，还额外阻碍了RAG大幅度图像其上游的其它肌腱VH进而减弱了其芳基潜质；虽然大多更远距VH遗传密切关系的CBE的具体功能尚未可知，但这些CBE是否与肌腱CBE多种各有不同并能逐步阻碍RAG上游图像现实生活，从而因素整个更远距VH的芳基极致？大幅度相辅相成他们的辨认不止，其说明了与激素短时间在此以前体B蛋白相比较，其衍生不止来的v-Abl蛋白系只能进行少量的肌腱VH芳基，而不能进行更远距VH芳基；适当的，该蛋白系中会IgH芳基中会心丢失了与更远距VH残基的内侧构件互作，而只实际上少量与肌腱VH残基的互作。其原因一直不得而知，如果这是由于大多CBE对内侧做成酪氨酸的RAG线连续性图像的阻碍效应所导致的，那么抑制或去除所有这些CBE，是不是就能重新诱导更远距VH的芳基？
为了验证这一点，学术科学家在v-Abl蛋白系紧密结合了CTCF-degron分解经济制度。掺入auxin在整体水准上快速分解CTCF后，ChIP-seq属实CTCF 分解减轻或相当程度调低了CTCF本身以及cohesin在遗传氨基酸还包括IgH上大部分CBE残基的相辅相成；有意思的是，仍有一些CBE残基被未能实际上分解而“残存的”CTCF肽相辅相成，相比较较是那些东南面更远距VH周围带有移动连续性基因表达活连续性的残基。被正向分解后CTCF在细胞器水准上的非之外一的相辅相成叠加有可能反映了各有不同CBE残基自身的CTCF相辅相成活连续性、局部细胞器自然内侧境或其它不得而知因素。大幅度的GRO-seq属实CTCF分解并未贞着因素IgH芳基中会心和VH相比较较更远距VH基因表达，也未因素任何据信有可能进行细胞器相互功用和V(D)J芳基的遗传物质的基因表达，说明了CTCF分解后的蛋白依然带有VH相比较较更远距VH芳基的极致。紧接着，学术科学家通过3C-HTGTS辨认不止，十分有意思的是，CTCF分解强烈应有了v-Abl蛋白系所丢失的RAG所在芳基中会心和差不多整个更远距VH周围的细胞器内侧构件互作，并且与激素短时间在此以前体蛋白内的互作移动连续性多种各有不同，说明了CTCF分解后IgH残基的细胞器内侧做成恢复功用到更远距VH周围。那么适当的，更远距VH是否也应有了芳基技能呢？
究竟是信服的！学术科学家大幅度检验了V(D)J芳基叠加，辨认不止CTCF分解十分贞着地、甚至有时相当程度地诱导了绝大部分VH，还包括更远距VH的芳基技能，并且与激素短时间在此以前体B蛋白相比较，虽然不一定100%一致，CTCF分解后的v-Abl蛋白系依然乏善可陈不止整体上十分多种各有不同的VH芳基振幅和方式上。适当的，CTCF分解后的v-Abl蛋白系在VHDJH和DJH芳基的相较比率上贞着增加并十分相对于短时间激素在此以前体B蛋白中会的数值，说明了VH芳基在整体水准上也确实相当程度提高了。另外，学术科学家还通过深入学术研究RAG酪氨酸的off-target切割成活连续性辨认不止只有在CTCF分解后的蛋白中会RAG才高频切割成了整个VH周围带有特定方向的off-target残基，大幅度支持了CTCF摇动除使得RAG图像并能功用于整个VH周围从而酪氨酸更远距VH芳基的结论。
此外，学术科学家还大幅度学术研究了CTCF-degron经济制度创建现实生活中会产生的其它下部可逆的蛋白系中会更远距VH芳基与CTCF肽水准以及潜在活连续性密切关系的关系：辨认不止CTCF C端插入酪氨酸分解的AID-GFP电子元件贞着降低了CTCF肽水准，适当的更远距VH开始暴发芳基；未经auxin处理的CTCF-degron经济制度实际上leaky CTCF分解，使得CTCF肽水准大幅度降低，适当的更远距VH芳基总体更高；大幅度的auxin处理差不多分解了整体CTCF肽水准，适当的更远距VH芳基极其间歇连续性。这些结果说明了更远距VH芳基对于CTCF肽水准以及潜在的活连续性的叠加敏感，即后者的调低对于诱导RAG图像更远距VH酪氨酸其芳基带有最主要的正向功用。最后，大幅度通过综合各种组学数据进行更细致的深入学术研究，学术科学家相信在CTCF活连续性调低现实生活中会VH的芳基有可能受到残存CTCF相辅相成残基以及VH基因表达水准的因素，从而阐释了在演化上激素各有不同VH具体来说有可能采取了各有不同的思路保证各VH的芳基极致。
基于上述试验中辨认不止和深入学术研究，学术科学家最后重申了cohesin和CTCF进行的细胞器内侧做成酪氨酸的RAG图像进行VH遗传芳基的三维，并相信在激素B蛋白早期愈合现实生活中会实际上直接抑制CTCF/CBE阻碍质活连续性、或者通过抑制cohesin等其它内侧做成遗传物质活连续性从而间接克服CTCF/CBE的阻碍效应从而强制cohesin酪氨酸的内侧做成现实生活动力RAG图像整个VH周围而实现VH的芳基。
总体而言，该学术研究大胆结论并新设计和采取了大胆的试验中思路不仅确证了cohesin酪氨酸的内侧做成现实生活在RAG图像现实生活中会的最主要动力功用，并且第一次阐释对单个CTCF肽水准的抑制可以诱导快速VH芳基现实生活。据我们认识得知，该指导工作在评审委员有可能会现实生活中会受到多位审稿人的移动连续性评价，审稿人不仅信服了其在免疫反应可视四区丰富多彩系统设计难题上共享了“clear and sharp answer”，还信服了其辨认不止对于更普遍的遗传氨基酸细胞器构件及遗传基因表达的调节同样带有最主要的涵义。审稿人直接写道：“These findings establish a new paradigm for the V-to-DJ recombination step of antigen receptor gene assembly. The findings also lead to a pleasing mechanistic simplification and unification， in that now， all recombination events taking place outside of the RC at Igh (and perhaps other loci) can be envisioned to be operating by a single fundamental scanning mechanism. This is destined to be a landmark study for the field.”
或多或少的是，比这篇撰写文章稍早出书并接收早先在Nature在线撰写的另一篇学术研究撰写文章阐释激素在此以前体B蛋白中会cohesin细胞器相辅相成活连续性的负抑制遗传物质Wapl的基因表达水准与IgH残基快速细胞器相互功用以及VH芳基负相关，并大幅度辨认不止Wapl基因表达水准调低的在此以前体B蛋白中会cohesin在细胞器上的停留时间增加（详见BioArt路透社：Nature | 隔膜肽释放遗传物质Wapl促进V遗传芳基的系统设计）。之在此以前在多种其它蛋白中会已属实Wapl水准调低并能整体上通过延展cohesin细胞器停留时间从而克服的有可能会排列CBE电子元件对内侧做成现实生活的阻碍效应从而延展细胞器内侧构件具体来说。基于此，该撰写文章相信激素在此以前体B蛋白通过在基因表达水准上调低Wapl从而促进IgH残基内侧做成酪氨酸的VH遗传芳基。说明了起来，这两篇撰写文章从各有不同角度透过各有不同思路最终阐释了一个内在统一的免疫反应重链V遗传芳基的最主要系统设计。
原始应是：
Zhaoqing Ba, Jiangman Lou, Adam Yongxin Ye,et al.CTCF orchestrates long-range cohesin-driven V(D)J recombinational scanning.Nature.Published: 27 July 2020
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