Science Advances：不破不立？接踵而来致命打击时，癌细胞如何“吃自己”求生

线粒体质细胞膜是包围在线粒体表面的一层极薄的细胞膜，也是其生存和演进的“保护伞”。即使“豪横”如癌线粒体，质细胞膜受损也可能会促使毁灭性的影响。目前，线粒体已经演进出高效快速的修缮程序来重新封闭破损的线粒体细胞膜，如果需要了解癌线粒体如何从受损里回复的程序，也许将为前列腺癌治疗促使新的时能。

近日，来自爱尔兰前列腺癌Association研究成果里心、哥本哈根私立大学以及南爱尔兰私立大学的研究成果医务人员在Science Advances发表了一篇并作Restructuring of the plasma membrane upon damage by LC3-associated macropinocytosis的研究成果报告，表明癌线粒体需要通过大型胞饮作用（macropinocytosis），“吃掉”线粒体受损区域内从而在挺身而出活到下来。值得注意的是，研究成果医务人员还发现了一种独特的细胞膜改组程序，这为人们抑制癌线粒体的散播、消灭奠定了基础性。

在转入正题前，并不需要先简述一下与线粒体受损及修缮有关的线粒体自噬和大型胞饮作用。自噬一种普遍存在于大部分真核线粒体里的再循环系统(recycling system)，需要像“污水三处理厂”一样，将线粒体内受损的结构转化为养分被回收借助。大型胞饮作用则是通过质细胞膜皱缩里空内吞物转变成大刚毛香菇顺利进行时的一种胞吞作用。

先前的研究成果声称，线粒体质细胞膜的修缮程序依赖于内吞、胞吐及细胞膜碎裂程序等生物学三处理过程，细胞膜联肽需要通过一系列反应倡导线粒体受损三处周围的质细胞膜结合，从而暂时阻止线粒体内液体的的水。然而，在质细胞膜闭合后线粒体如何改组受损质细胞膜，回复线粒体功能，仍然是未知数。那么，这个三处理过程应该与线粒体自噬有关呢？

为了揭开线粒体修缮的才是程序，研究成果医务人员使用消融微波造乳癌线粒体MCF7 线粒体及宫颈癌线粒体HeLa 线粒体受损，结果发现，线粒体需要在20-30秒内重新封闭，并且令人惊讶的是，线粒体受损会致使细胞膜造山运动，在此区域内转变成两种与线粒体自噬有关的肽质刚毛香菇：一种是源于质细胞膜受损区域内、与中期内吞作用涉及的Rab5阳性大刚毛香菇，大约在质细胞膜受损后2-5分钟有数开始转变成；另一种是出现在修缮区域内的表达微管涉及肽1轻链3（LC3，与自噬涉及的肽质）阳性小刚毛香菇，在线粒体受损8~10分钟时转变成。随着等待时间的推移，两种刚毛香菇最终将在线粒体修缮区域内共有定位，并且其实结合了。

质细胞膜受损后出现的LC3小刚毛香菇

在质细胞膜受损三处出现的Rab5大刚毛香菇以及两种刚毛香菇共有定位

这些在质细胞膜受损后转变成的刚毛香菇，究竟承载着怎样的“使命”？为了探究这个问题，研究成果医务人员使用共有聚焦时长成像对充满了线粒体外液的Rab5大刚毛香菇的命运顺利进行了，观察结果显示，这些刚毛香菇前期会自发收缩，并且这种收缩其实是受刚毛香菇内液体的排除驱动的。另外， LC3 阳性刚毛香菇随后其实将与脂质结合，并通过脂质分解系统进一步概念化。

上述情况概述，线粒体修缮其实离不开大型胞饮作用。为了验证这一点，研究成果医务人员使用涉及抑制剂三处理了涉及线粒体，此时线粒体修缮进程送出显着影响， LC3 阳性刚毛香菇的转变成急剧下降，概述纤胞饮作用在线粒体受损后被激活并倡导了质细胞膜改组，而LC3 刚毛香菇则是为了响应刚毛香菇概念化而触发的。

并不一定，经过消融微波受损的线粒体，需要将比较简单的线粒体细胞膜拉入受损区域内，从而在几分钟内封闭线粒体。随后，线粒体将通过大型胞饮作用将受损区域内以刚毛香菇的形式运送到线粒体内部顺利进行“回收借助”，如果该三处理过程被阻止，线粒体将无法再修缮受损并死亡。

值得注意的是，在这项新研究成果里，研究成果医务人员还发现的质细胞膜修缮三处理过程是通过触发先前未知；也自噬三处理过程实现的。多半，线粒体自噬是由ULK1/ATG13/ WIPI2通路启动，但是在这项研究成果里的线粒体却“不丢下寻常路”，并且该三处理过程与相对于依赖rubicon肽的；也自噬——LC3涉及自噬（LAP）类似，研究成果医务人员将这种新发现的；也自噬三处理过程统称与LC3涉及的大型胞饮作用（LAM）。

仅仅是帮助受损线粒体回复，2020年《Nature Communications》上的一篇篇文章表明，大型胞饮作用还是耐药的举足轻重理由，而阻断该三处理过程需要回复癌线粒体对药品的敏感性。

总之，这项研究成果声称，线粒体在受损后会触发纤胞饮作用来“疗伤”。该报告的通讯作者、爱尔兰前列腺癌Association研究成果里心的Stine Lauritzen S？nder时说：“我们认为，癌线粒体在质细胞膜受损后通过纤胞饮作用回复的三处理过程也许并不是终点，这可能只是应急紧急措施，之后癌线粒体也许顺利进行更最终的修缮，而这也许需要帮助我们发现癌线粒体的另一个弱点，我们将在此期间探索。”

原始出三处：

Stine Lauritzen Snder， et al. Restructuring of the plasma membrane upon damage by LC3-associated macropinocytosis. Science Advances，02 Jul 2021：Vol. 7， no. 27， eabg1969. DOI： 10.1126/sciadv.abg1969.